Yetmish yoshlarning oxirlarida bo'lgan rossiyalik universitet professori rivojlangan ko'p mieloma kasalligidan aziyat chekmoqda. Bir nechta davolanish va ikkita autologik transplantatsiya takrorlanishidan so'ng, u Xitoyda zamonaviy saratonga qarshi CAR-T terapiyasi haqida bilib oldi, shuning uchun u CAR-T hujayrali terapiyasini olish uchun Xitoyga keldi va 13 kunlik qayta infuziyadan so'ng muammosiz uyiga chiqarildi. Va so'nggi kuzatuv natijalarida shifokor tekshiruv natijalarida allaqachon to'liq remissiya (CR) holatini ko'rgan.
CAR-T terapiyasi yoki ximerik antigen retseptorlari T-hujayra terapiyasi saraton kasalligini shaxsiylashtirilgan hujayrali immunoterapiyada katta yutuqdir. Jarayon bemorning T-hujayralarini to'plashni o'z ichiga oladi, shundan so'ng T-hujayralarining saratonni aniq aniqlash qobiliyatini oshirish uchun in vitro genetik muhandislik modifikatsiyalari amalga oshiriladi. Keyin bu modifikatsiyalangan T-hujayralar (ya'ni, CAR-T hujayralari) bemorga qaytariladi.
KQ-2003 - bu BCMA/CD19 ikki tomonlama nishonga oluvchi CAR T-hujayra terapiyasi mahsuloti bo'lib, hujayra faolligi va turg'unligini oshirish uchun eng so'nggi parallel CAR tuzilishidan foydalanadi va ikki tomonlama CAR tuzilishi bitta maqsadli terapiyaning antigendan qochishini engillashtiradi.
Xitoyda tadqiqotchi tomonidan boshlangan istiqbolli tadqiqot (NCT04714827) qaytalanuvchi/refrakter ko'p miyeloma (RRMM) bilan og'rigan bemorlarda (ball), ayniqsa ekstramedullar kasalligi (EMD) bilan og'rigan bemorlarda KQ-2003 CAR-T hujayralarining xavfsizligi, bardoshliligi va dastlabki samaradorligini baholashga qaratilgan.
Usul
Ushbu istiqbolli, ko'p markazli, ochiq yorliqli, dozani oshirish bo'yicha sinovda proteazoma inhibitori (PI) va immunomodulyator preparat (IMiDs) va/yoki CD38 ga qarshi terapiya kabi ≥1 oldingi liniyalarga ega RRMM ballari ishtirok etadi. Ballarga -5 dan -3 kungacha fludarabin (30 mg/m2/kun) va siklofosfamid (300 mg/m2/kun) bilan limfodepletsiya, so'ngra standart 3+3 dizayniga asoslangan uchta doza darajasida (DL) KQ-2003 CAR-T hujayralari (0-kun) bitta vena ichiga infuziya qilindi: DL1, DL2 yoki DL3 (1.0, 2.0 yoki 3.0 × 106 CAR+ hujayralar/kg). Maqsad xavfsizlik, bardoshlilik, dastlabki samaradorlik va PK/PD xususiyatlarini baholash hamda maksimal toqat qilinadigan dozani (MTD), dozani cheklovchi toksiklikni (DLT) aniqlash edi. Gematologik javob IMWG mezonlari va yangi avlod oqimi (NGF) bo'yicha minimal qoldiq kasallik (MRD) bo'yicha baholandi. EMD taklifni takomillashtirish PET javob mezonlari bo'yicha baholandi.
Natijalar
2024-yil 25-iyul holatiga ko'ra, RRMM bilan og'rigan bemorlarning 23 ball (52,2% erkak; o'rtacha yoshi 64 (diapazon 52-77)) KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 va 9 DL3) olgan. O'rtacha kuzatuv davomiyligi 13,7 oyni tashkil etdi (diapazon 2,1-35,2). Ballar oldingi 5 ta terapiya yo'nalishining medianasini olgan (diapazon 2-11). 91,3% (21/23) uch karra chidamli va 26,1% (6/23) penta-rezistent edi. 65,2% (15/23) yuqori xavfli/o'ta yuqori xavfli sitogenetik profilga ega edi.
Ballarning 60,9% (14/23) da boshlang'ich bosqichda EMD kuzatildi, jumladan, 7 ta ekstramedullyar ekstrassesoz (EM-E), 5 ta ekstramedullyar suyak bilan bog'liq (EM-B), ikkalasi bilan ham 2 ball.
EMD guruhida 5 ball (14/5, 35,7%) gematologik o'lchanadigan ko'rsatkichlarga ega emas va javob PET-KT yordamida baholandi.
Gematologik umumiy javob darajasi (ORR) 100,0% (18/18) ni tashkil etdi, sCR/CR darajasi 88,9% (16/18), VGPR darajasi 11,1% (2/18). Birinchi javobga yetish vaqti o'rtacha 1,2 oyni tashkil etdi (N=18, diapazoni 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 oy) va CR/sCR ga yetish vaqti o'rtacha 2,7 oyni tashkil etdi (N=16, diapazoni 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 oy). MRD bilan baholanadigan 19 ta balldan 100% MRD-manfiy (10-5), 6 oylik va 12 oylik MRD-manfiy darajasi esa mos ravishda 80,0% (8/10) va 100,0% (3/3) ni tashkil etdi.
EMD ballarining PET ORR ko'rsatkichi 85,7% (12/14) ni tashkil etdi, jumladan, 64,3% (9/14) to'liq metabolik javob (CMR), 21,4% (3/14) qisman metabolik javob (PMR) va 14,3% (2/14) barqaror metabolik kasallik (SMD). EMD ballarining 64,3% (9/14) va 50,0% (7/14) da yumshoq to'qima plazmatsitomalari hajmi mos ravishda >50% va >75% ga kamaygan. Gematologik o'lchanadigan ko'rsatkichlarsiz 5 ta EMD balida PET ORR 80% (4/5) ni tashkil etdi (2 ta CMR, 2 ta PMR va 1 ta SMD).
Javobning o'rtacha davomiyligiga (DOR) erishilmadi (NR). 6 oylik progressiyasiz omon qolish (PFS) va umumiy omon qolish (OS) ko'rsatkichlari mos ravishda 86,5% (73,4–100) va 86,2% (72,8–100), 12 oylik PFS va OS ko'rsatkichlari mos ravishda 75,3% (58,4–97,0) va 86,2% (72,8–100) ni tashkil etdi. PFS va OS o'rtacha ko'rsatkichlari NR edi.
Jami 4 ta o'lim holati qayd etildi, jumladan, tadqiqotda 2 tasi terapiya bilan bog'liq deb baholandi (ikkalasi ham og'ir pnevmoniya) va PD dan 2 ta o'lim.
CRS va ICANS mos ravishda 21/23 (91,3%, 3/4 daraja 4,3%) va 5/23 (21,7%, 3/4 daraja 8,7%) holatlarida kuzatildi. CRS boshlanishigacha bo'lgan o'rtacha vaqt 5 kun (1-9 oralig'i), o'rtacha davomiyligi 4 kun (1-15 oralig'i) edi. ICANS boshlanishigacha bo'lgan o'rtacha vaqt 10 kun (8-23 oralig'i), o'rtacha davomiyligi 3 kun (1-9 oralig'i) edi. DLTlar kuzatilmadi.
KQ-2003 CAR+ T hujayralarining nusxa ko'chirish soni (VCN) DL1, DL2 va DL3 da mediana Tmax mos ravishda 14,0, 11,5 va 9,0 kunni tashkil etganini ko'rsatdi. Mediana Cmax uzoq davom etadigan persistentlik bilan 140,6, 168,2 va 83,9 nusxa/ug DNKni tashkil etdi. 6 va 12 oylik kuzatuvga ega ballar orasida 66,7% (10/15) va 62,5% (5/8) da periferik qonda CAR+ T hujayralari aniqlangan.
Xulosalar
BCMA/CD19 ikki tomonlama nishonga oluvchi CAR-T KQ-2003 RRMMda maqbul xavfsizlik bilan erta, chuqur va bardoshli javob ko'rsatdi. Eng muhimi, u EMD ballarida, jumladan, klinik jihatdan davolab bo'lmaydigan EM-E da istiqbolli samaradorlikni ko'rsatdi, bu esa qo'shimcha tadqiqotlarni talab qiladi.
Hozirda Xitoyda CAR-T ning boshqa ko'plab klinik sinovlari mavjud va ular bemorlarni qidirmoqda. Yangi dorilar va texnologiyalar bo'yicha maslahat olish uchun siz Pekin Janubiy mintaqaviy onkologiya kasalxonasining xalqaro bo'limiga murojaat qilishingiz mumkin.
Telefon raqami: 4008803716
Elektron pochta:myimmnet@163.com
Adabiyotlar
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Nashr vaqti: 2024-yil 26-noyabr